김 석 현
서울의대 산부인과

* Complications/Problems of Controlled Ovarian Hyperstimulation
1. Ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS)
2. Multifetal pregnancy
3. Pelvic infection
4. Exposure of early pregnancy to GnRH Agonist


I. 난소 과자극증후군(Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)

1. 서 론


난소 과자극증후군(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)은 불임증을 치료하기 위하여 배란유도를 목적으로 사용되는 여러 약제들에 의해 나타날 수 있는 비교적 흔한 합병증의 하나이지만 경우에 따라서는 매우 심각한 치명적인 합병증이다. OHSS는 증상이나 징후의 정도에 따라 경증 OHSS(mild OHSS), 중등도 OHSS (mModerate OHSS), 중증 OHSS(severe OHSS)로 분류한다.


2. 발생 빈도


클로미펜을 이용한 배란유도시에는 중증의 OHSS는 매우 드물며, 경증의 OHSS가 발생되는 빈도는 약 13 - 15% 정도로 알려져 있다1).


그러나 hMG를 사용한 과배란유도 시에는 OHSS의 발생 빈도나 중한 정도가 심각하게 나타나며 그 비율은 보고자마다 다소의 차이가 있다. Schenker 등(1978)은 hMG에 의한 과배란유도 시 경증 OHSS가 8 - 23%, 중등도 OHSS가 0.005 - 7%, 중증 OHSS가 0.008 - 10% 정도 발생된다고 보고하였고2), Cowan 등(1991)은 경증이 8 - 23%, 중등도 1 - 7%, 중증 0.1 - 2% 정도로 보고하였다3).


GnRH의 맥동적 투여는 hypothalamic amenorrhea 환자에게 자연적인 정상 배란주기와 흡사한 형태의 배란유도를 할 수 있으며, 배란 성공율은 90 - 100%에 이른다. 이 경우에는 OHSS의 발생 가능성이 매우 적으며, 다태임신의 발생율도 자연임신 시의 발생율과 큰 차이가 없다.


1980년대 후반부터 급속도로 보급되어 ART의 과배란유도에 병용되어 온 GnRHa는 조기 LH-surge를 예방하고 성숙된 난자의 질을 비교적 고르게 해주는 등의 장점 때문에 매우 보편적으로 사용되어지고 있어, 1988년도 프랑스의 COH 대상환자 중 88%에서 GnRHa가 사용되었으며4), 1989년도 미국에서는 COH 대상환자 중 75%에서 GnRHa가 병용되었다5). GnRHa의 병용요법이 OHSS의 발생 위험을 예방하거나 줄일 수 있으리라는 보고도 되고 있으나6)7) 그에 대해서는 아직 논란의 여지가 많다. Golan 등은 GnRHa의 한 종류인 Decapeptyl-CR(long acting tryptorelin)을 사용해서 과배란을 유도한 환자 중 4%에서 중등도의 OHSS가 발생되었다고 하였으며8), Smitz 등은 burserelin을 사용해서 0.6%의 중증 OHSS를 경험하였다고 보고하였다9). 그 밖의 여러 학자들의 연구보고를 들어봐도 GnRHa를 사용한 경우 중증 OHSS가 발생되는 비율은 0.5 - 2% 정도로, 사용하지 않은 군과 비교해서 별 차이가 없다10)11)12).


임신이 된 경우에는 OHSS의 발생율이 비임신군에 비하여 약 4 배정도 높으며, 그 증상도 더 심하고 회복도 오래간다13). 아울러 다태임신이 된 경우에는 태아의 수에 따라 그 위험율이 더 가중된다14). 정상적인 자연주기에서 유난히 다태임신의 발생율이 높은 나이지리아의 요루바(Yoruba) 여성들의 경우, 다른 인종에 비해서 다낭성 난소증이 많은 편이고 ART를 위한 과배란유도시 hCG 주사시기 때의 혈청 E2 농도나 성숙된 난포의 수가 많았으며, OHSS의 발생율이 현저하게 높게 나타났다. 그러나 임신율이나 착상율 자체가 대조군에 비하여 높지는 않았다15).


3. 병태생리학적 기전(Pathophysiology)


아직 OHSS가 발생되는 그 병태 생리 기전은 충분히 증명되지 못하였다. 정상적으로 난포액 내에 존재하는 혈관활성물질(vasoactive substance)이 gonadotropin 등의 호르몬에 의하여 과자극되면 더 많이 증가되어질 것이며, 배란과정 자체가 일종의 염증 현상(inflammatory phenomenon)으로 그에 따른 염증성 중간물질(inflammatory intermediates)들이 생성될 것이다. 이들 혈관활성물질과 염증성 중간물질들이 모세혈관 투과성(vascular permeability)을 증가시키고 제 3 공간(third space)으로 체액이 이동 축적되면서 OHSS의 발생을 유발할 것으로 생각되어지고 있다. Estrogen16), progesterone17), histamine18), prolactin19), prostaglandin20)등이 그러한 물질의 후보로 생각되어지나 그 기전에 관여하는 역할에 대해서는 아직 불확실하다.


Estrogen의 활동성은 난포의 성숙과 매우 밀접한 관계를 가지며, 과배란유도 시 estrogen 농도의 높은 정도는 OHSS의 발생과 밀접한 상관관계가 있어 보인다. 즉 과잉 농도의 estrogen이 자궁이나 난소의 모세혈관 투과성을 증가시킨다는 것이 동물실험을 통하여 확인되었다21)22). 그러나 토끼에게 과량의 estrogen을 투여했을 때 OHSS가 발생되지 않았다는 보고도 있다23). 따라서 estrogen 자체보다 estrogen의 과잉 상승과 더불어 증가되는 난소 근원의 어떤 중간물질 대사가 투과성의 변화에 관여할 것이라고 여겨진다. 또한 영장류에서 급속히 성장하는 우성난포에 혈관의 밀도가 증가함을 봄으로써 난포액 내에 신혈관생성 활성화 능력(angiogenetic activity)이 존재함을 확인하였으며, 이것이 모세혈관 투과성의 증가에 어느 정도 역할을 할 것이라 믿어진다24)25)26).


Renin-angiotensin cascade의 최종 산물인 angiotensin-II는 이 난소의 신혈관 생성에 관련된 주된 물질로 여겨진다27). Angiotensin-II는 생리적 역할의 범위가 넓어 혈관 수축, aldosterone 생합성, prostaglandin 생성으로 강화된 스테로이드 합성(steroidogenesis), 혈관 투과성과 신혈관생성의 증가 등에 작용한다28).


1) Ovarian Renin-Angiotensin System

Renin과 그의 고분자 전구물질(high molecular weight precursor)인 prorenin은 혈장내를 순환하고 있다. 한편 신장의 수입동맥(afferent arterioles)의 벽에 있는 방사구체 세포(juxta- glomerular cell)는 활성화된 renin이나 prorenin이 풍부한 근원이며, 이 renin과 prorenin은 태반, 난소 등을 포함한 다른 여러 신체조직에서부터 기원한다. Renin-angiotensin cascade의 주요 단계는 비교적 일정하여, acid protease인 renin은 특이하게 angiotensinogen의 leucine-leucine 결합부위를 분열시켜 decapeptide인 angiotensin-I을 만든다. 이 angiotensin-I은 zinc-containing exopeptidase(angoitensin-converting enzyme[ACE] or peptidyl dipeptidase)에 의해 쪼개져서 강력한 angiotensin-II로 된다. 이 전환효소(converting enzyme)는 신체의 많은 조직에서 발견되나, angiotensin-I에서 angiotensin-II로의 매우 빠른 전환은 혈관의 내피세포(endothelial cells)에 존재하는 tissue-bound enzyme의 활성능력에 의해서 이루어진다.


혈장내 prorenin은 난포기 때에는 기본농도로 유지되다가 LH peak의 midcycle에 가까와지면 2 - 4 배 증가한다. 즉 LH-surge의 시작 8 - 16 시간 후에 증가되기 시작하다가 16 시간 후에 거의 기본 농도로 환원된다. 이 midluteal peak는 midluteal phase때 peak가 되는 active renin의 plasma level 상승과 흡사하게 나타난다. 이같은 LH와 prorenin의 관계는 LH가 prorenin생산을 자극한다는 것을 시사하여 준다.


Fernandez 등은 gonadotropin으로 자극시 prorenin의 배란 전 난포액의 농도가 12 배까지 증가됨을 알게되었다27). Navot 등은 혈장 내 renin 농도와 중증의 OHSS 사이에 직접적인 상관관계가 있음을 보여주어 renin-angiotensin cascade와 OHSS와의 연계를 보고하였다29). 따라서 그들은 ovarian-renin-angiotensin system이 angio- tensin-II를 만드는 것을 통해서 결정적으로 OHSS의 pathophysiology에 역할을 한다고 생각했다29)30). Ong 등은 OHSS 환자에서 혈장 renin의 활성도와 aldosterone 농도가 증가됨을 발견하여 위의 생각을 확고히 하였다31).

Angiotensin-II는 원래 pressor effect로 잘 알려져 있지만, vascular permea- bility의 증가나 angiogenesis를 유발하는 능력은 OHSS에서 극적으로 fluid shift를 일으키는 중요한 역할로 설명할 수 있다. Angiotensin-II의 capillary permeability 증가와 angiogenesis의 유발능력 뿐만 아니라 angiotensin-II는 post-capillary venules을 수축시켜 capillary filtration pressure를 증가시키는 작용도 있다. Large arteriole에서의 contractile response로 인한 내피세포(endothelial cell)의 분리가 vascular permeability를 증가시킨다. 이런 효과들이 혈량을 현저히 감소시키고 extravascular fluid와 lymph의 flow를 증가시킨다.


이러한 ovarian renin-angiotensin cascade가 OHSS의 pathophysiological process를 가장 설득력 있게 설명하여주고 있지만, 이 증후군의 genesis에 alternate mediator가 또한 중요한 역할을 한다. 이들 중 주목할 만한 것이 histamine, prostaglandins, cytokines 등이다.


Histamine은 동물실험에서 OHSS 발생 시 ascites를 줄이거나 난소 크기를 줄이는데 가능성있는 결과를 보여 OHSS와 연관이 있는 mediator로 소개되었으나 최근의 연구 보고를 보면 그 가능성은 점차 약해져가고 있다.


Prostaglandins도 OHSS의 pathogenesis의 중요한 mediator로 추측되었다32). 즉 prostaglandin이 직접적으로 또는 angiotensin-II에 의한 생산 증가로 OHSS 유발에 관여할 수 있을 것으로 설명될 수 있다13). 그러나 prostaglandin inhibitor인 indomethacin 투여가 prostaglandin의 생산을 억제하는 능력은 있으나 ascites나 난소 크기의 증대를 예방하는 데에는 실패하였다33). 따라서 OHSS의 치료에 indomethacin의 사용은 그 효용성보다도 오히려 신장기능의 장애 등 부작용이 더 우려되어 바람직하지 않은 쪽으로 의견이 모아지고 있다.


2) Cytokines

최근 난소기능의 cytokines modulation에 관한 연구는 interleukin family에 촛점이 맞춰져 있다. IVF 시 흡인된 난포액의 분석은 배란 전 난포액에 macrophages와 monocytes가 5 - 15%를 차지하고 있다는 것이다34). 이 명백한 급성 염증성 반응은 배란 전후의 follicular neovascularization을 일으킨다.


Interleukin-1은 활성화된 macrophage로부터 기인된 cytokine으로, 전부터 임파구 활성화인자(lymphocyte activating factor)로 알려져 왔다. Macrophage가 이 polypeptide의 주 근원이지만 vascular, epithelial, lymphoid, epidermal, granulosa cell 등 다른 조직에서도 interleukin-1이 생산된다. Interleukin-I은 구조적으로는 연관이 있으나 그 형태가 다른 interleukin-1 와 interleukin-1 로 두 종류가 있으며 후자가 더 강력하다. Interleukin-1은 , 모두 granulosa cell의 leuteinization이나 proliferation, progesterone formation 등을 조절한다35)36).
또한 난소내 interleukin-1 system이 체 난소세포 분화(somatic ovarian cell differentiation)와 난포성숙의 조절을 관장할 것이라는 증거를 보여준 연구도 있으며, 이러한 Cytokine이 난소 생리에 일차적인 역할을 하지만 배란 후 여성의 혈장 내에 interleukin-1이 검출되는 것은 어떤 내분비 기능에도 작용할 것이라는 가설을 시사하여 준다.


Cytokine의 한 종류인 interleukin-6가 또한 생체 내에서 angiogenic process를 일으킨다고 보고된 바 있다. 즉 난소의 난포발달에 따른 neovascularization과 배아착상 후 decidua의 capillary network 형성에 관여한다는 것이다37). 이도 또한 cytokine이 reproductive angiogenesis에 역할을 한다는 이론을 뒷바침해주고 있다.


아직 OHSS의 배경에 cytokines의 역할이 구체적으로 입증되지는 않았지만, 난소의 생리기전에 어떤 조절역할을 한다는 중요한 증거들이 계속 보고되고 있다. 즉 OHSS의 pathophysiology에 난소 조절인자로 cytokine이 중요한 몫을 할 것이라는 것이다.


4. 분류 및 임상 발현(Classification and Clinical Presentation)

1967년 Rabau 등에 의하여 처음 체계적으로 정리된 OHSS는 그 징후나 증상에 따라 3 categories에 6 grades로 분류되었다38). 이는 Schenker 등에 의하여 재정리 되었다2).


1) Mild Hyperstimulation

(1) Grade 1 : 검사상에만 과자극증후가 보이는 형태로서 소변의 estradiol이 150 g/24 hr이상, pregnanediol이 10 mg/24 hr 이상인 경우이고, 배란유도시 흔히 볼 수 있는 소견이다.


(2) Grade 2 : Grade 1의 소견과 동반되어 촉지될 수 있는 낭성 난소 크기의 증가가 보이며, 난소 크기는 최대 지름이 5 cm 미만이다. 안정과 휴식으로 자연 치유될 수 있으며, 보통 월경이 시작될 때 회복된다.


2) Moderate Hyperstimulation

(1) Grade 3 : mild hyperstimulation 소견과 더불어 복부 팽만, 체중 증가와 난소의 비대를 보이며, 크기가 5-12 cm 정도 된다.


(2) Grade 4 : Grade 3의 소견과 더불어 오심, 구토증과 설사 등 소화기장애 증상을 동반한다. 이 경우에는 입원하여 중증으로 심해지는지 철저한 관찰을 하여야하며, 특히 임신이 성립되는 경우 급속히 악화될 수 있다.


3) Severe Hyperstimulation

(1) Grade 5 : 난소의 크기가 12 cm를 넘게되고, 복수와 더불어 hydrothorax가 동반될 수 있다.


(2) Grade 6 : 현저한 혈액 농축이 나타나 Hct이 6-10% 증가되고, 혈액의 점성(viscosity)증가, 혈액 응고장애, 전해질 불균형 등이 나타나며, 신장기능 저하로 anuria, renal failure 등이 올 수 있다.


Hypovolemic shock과 자궁부속기의 염전(adnexal torsion), 간기능 장애, thromboembolic episode, adult respiratory distress syndrome(ARDS) 등 심각한 합병증과 더불어 사망에 이르기도 한다. Cerebrovascular accident(CVA)가 발생된 예도 보고되고 있다39).


5. 치 료


1) 내과적 치료

경증이나 중등도의 OHSS인 경우 특별한 치료의 필요성은 없다. 임신이 되지 않으면 대개 임상증상은 배란 후 10 - 12 일이 지나면서 서서히 누그러진다. 그러나 중증의 OHSS로 전환되어 가는지의 철저한 관리가 필요하다.


어느 정도의 복수나 Hct이 45% 미만인 가벼운 정도의 혈액 농축이 보이는 경우에는 안정 및 충분한 수분 섭취를 권하고, 혈관 내 volume의 감소나 hyponatremia 등이 보이면 salt solution의 균형을 치료하여 줄 필요가 있다. 이온 음료의 섭취가 도움이 될 수 있다.

소변양이 줄고 체중이 증가되면서 복부팽만감 등이 나타나면 복수가 증가됨을 알려주는 징후로, 갑작스런 복수의 증가와 vascular & endothelial permeability의 증가는 혈관 내 혈장량을 급속히 감소시켜 혈액 농축을 유발한다. 이는 복수, pleural effusion, 전해질 불균형, 신장 및 간기능 손상, thromboembolic phenomenon등을 유발하게 된다. Permeability의 증가는 혈관 내 volume의 감소와 더불어 protein의 감소를 동반하게 되면서 3rd space 내의 protein rich fluid가 oncotic pressure를 증가시켜 혈관내 fluid의 탈출을 가중시킨다. 이러한 악순환이 계속되면서 vital organ의 blood viscosity의 증가로 hypoperfusion이 발생하게 된다.


OHSS의 심한 정도를 가늠하는 가장 중요한 지표는 Hct이다. Hct의 미세한 증가도 실제로 혈장량의 큰 감소를 의미하는 것이며 극심한 hemodynamic deterioration을 생각하여야 한다. 또다른 유용한 지표가 leukocytosis의 정도이며 혈장 내 단백질 측정, plasma electrolyte, 신장 기능검사, 혈액 응고검사, 간효소의 검사 등도 지표가 된다. Hct이 45%를 넘거나 WBC가 20,000 이상이고 oliguria, 과량의 복수, 혈청 creatinine이 1.0 ng/ml이상이면 입원하여 fluid therapy를 시작함이 좋다. Hyponatremia가 생길 수 있으므로 NaCl을 포함한 crystalloid가 기본적인 fluid therapy의 시작이며 glucose의 포함여부는 별 문제가 없고 하루 약 1,500 - 3,000 ml 정도를 투여하여 준다. 과거에는 salt나 water를 제한하여야 한다고 하였으나 최근에 그에 대하여 논란의 여지가 있다. 이런 crystalloid만으로 fluid 균형이 적절하게 조절되지 않으면 plasma expander를 사용한다. OHSS 때 손실되는 protein은 주로 albumin이고, 이것은 viral contamination에 비교적 안전하므로 low salt human albumin이 좋은 volum expander가 된다. Dextran(Rheomacrodex)이나 mannitol 등도 renal perfusion을 증가시켜주는 좋은 colloidal plasma expander로 사용된다. Albumin 50 - 100 gm(50 - 100 cc)을 2 - 24 시간마다 정맥투여하는 것이 가장 효과적이며, 혈장량의 보존되고 혈액농축이 경감되면 lasix등의 이뇨제를 투여해도 좋다. 최소한의 소변량이 시간 당 30 cc이상은 되도록 유지하여주는 것이 안전하다. 복수의 급속한 진행과 아울러 복부팽만이 심해지면 결국 surgical intervention이 필요하게 된다40).


Antihistamine이나 prostaglandin inhibitor인 indomethacin이 치료나 예방에 도움이 된다는 설도 있기는 하다41). 실제로 치료에 도움이 되지 않는다는 보고들도 있으며 특히 indomethacin은 그 자체의 신장기능에 대한 부작용때문에 효용성에 대하여서는 아직 논란의 여지가 많다. Prophylactic heparin이 도움이 된다고도 하나 이런 anticoagulant therapy는 thromboembolic evidence가 있을 때에만 쓰는 것이 바람직하다.


2) 외과적 치료

중증의 치명적인 OHSS의 경우 내과적 치료로 조절이 되지 않으면 복수천자(paracentesis)를 고려하여야 한다. 복수천자는 복벽이나 질벽을 통하여 반드시 초음파 관찰 하에 시행함이 안전하고 효과적이다42). 복수천자를 하면 임상증상이 극적으로 호전되면서 동시에 배뇨가 좋아질 수 있으며, 한번에 2,000 cc가 넘지않게 천자를 하여야 한다. 복수천자의 적응증은 ①임상 증상의 경감이 필요하거나 ②극심한 복수 ③oliguria(핍뇨) ④creatinine의 증가나 creatinine clearance의 감소 ⑤내과적 치료에도 호전되지 않는 혈액농축 등이다.


극심한 OHSS의 경우 organ perfusion의 감소로 multiple system failure가 나타날 수 있다. 절박한 renal failure는 우선 약간의 serum creatinine 증가와 oliguria로 나타나며, volume expansion과 paracentesis 등의 철저한 치료를 하여야한다. 그럼에도 이뇨가 되지않으면 dopamin 투여가 효과적일 수 있다. 단 dopamine 투여시 신장을 보호하는 소량의 주입을 해주어야 하며, 보통 1-5 g/kg/min을 주입하여 혈압이나 심박수에는 영향을 주지 않으면서 renal blood flow를 증가시키도록 하여야 한다(direct dopaminergic effect).


커진 난소의 파열이나 염전, 복강 내 출혈, 자궁 외 임신 등이 발생된 경우에는 수술을 요할 수 있으며, 중증의 OHSS이면서 Hct이 예상외로 낮은 경우 혹시 복강내 출혈이 있지는 않은지 의심하여야 한다.


천자한 복수에는 많은 protein이 함유되어 있으며, 이것을 ultrafiltration시켜 농축시켜서 다시 혈관내로 reinfusion하여 줌으로써 자기 자신의 protein과 electrolyte를 효과적으로 사용하면서 치료하는 방법이 소개되기도 하였다43)44).


6. 발생 위험군의 평가 및 예방

OHSS는 hMG를 이용한 배란 유도 시 나타나는 가장 흔하고 심각한 합병증이다. 그러나 인위적으로 만들어지는 합병증이므로 철저한 관리를 통하여 최대한 OHSS 발생을 예방하는 것이 무엇보다도 중요하다. HMG 용량의 효과적인 조절과 그에 따른 반응을 철저히 감시하고, 난포성숙의 시기, hMG 주사 시기 등을 잘 맞추어야 OHSS를 극소화할 수 있다. 그러기 위해서는 E2의 측정 및 초음파에 의한 난포의 수, 크기 관찰이 철저하게 관리되어야 한다. 초음파 관찰로 알 수 있는 성장한 난포의 수나 크기가 OHSS를 예견하는데 큰 도움을 준다. 배란 때 보이는 작은 크기의 난포군들이 후에 OHSS를 유발하는 중요한 역할을 한다는 것을 알아야 한다. 즉 중등도 혹은 중증의 OHSS가 발생된 환자들의 경우 성장된 난포의 95%가 16 mm 미만이며, 또 그 중 대부분이 9 mm 미만인 작은 난포를 가지고 있었다는 통계는 매우 의미가 있다. 따라서 초음파를 통한 철저한 난포의 숫자, 크기에 대한 관리는 매우 중요하다.


HMG 사용 초기에는 E2가 800 pg/ml 이상이면 hCG 주사에 신중을 기하라 하였으며2), Hanning 등45)은 그 기준을 4,000 pg/ml로 제안하였다. Blanstein 등46)은 초음파상 지름 9 mm 미만의 미성숙난포가 11 개이상 보이면 E2가 높지 않아도 OHSS의 위험율이 높으므로 hCG 주사를 보류하도록 권하였으며, Forman 등11)은 E2가 2,000 pg/ml 이상이고 12 mm 이상의 난포가 15 개 이상 보이면 OHSS의 고위험군이라고 경고하였다. Asch 등12)의 보고에 의하면 E2가 6,000 pg/mg 이상이면 중증 OHSS 발생율이 38%, 채취된 난자의 수가 30개가 넘으면 중증 OHSS 발생율이 23%로 나타났으며, E2가 6,000 pg/ml 이상이면서 난자가 30개 이상 채취되었을 때의 OHSS 발생율은 80%로 나타났다. 따라서 그들은 E2가 3,500 pg/ml 이상이거나 난포 수가 20개 이상일 때에는 hCG를 보류하도록 권유하였다. Jaffe 등47)의 통계를 보면 E2가 3,000-3,999 pg/ml시 중증 OHSS 발생율은 1% 미만, 4,000 pg/ml 이상인 경우 5.97%로 나타났다. 또한 비교적 젊고 날씬한 여성에게서 잘 발생하므로 E2가 4,000 pg/ml 이상이면서 젊고 날씬한 여성에게의 hCG 투여는 신중하여야 할 것이다48). 또 E2의 증가 속도가 너무 급속하면 OHSS의 발생 위험이 더 높다고 한다.


HMG로 난포를 성장시킨 후 hCG를 주지 않으면 난소의 다발성 낭종형성이나 배란이 일어날 수도 있지만 좀처럼 OHSS가 발생되지는 않는다. 이는 endogenous feedback mechanisim이 대부분의 massive leutenization을 방지할 수 있기 때문이다.


중증의 OHSS시 estradiol, estriol, progesterone, 17-hydroxy-progesterone, pregnanediol, pregnanetriol, testosterone, △5 steroid 등의 난소 스테로이드 농도가 비정상적으로 높아진다. 이런 비정상 hormone의 분비가 capillary damage와 permeability의 변화를 초래하여 일련의 OHSS 발생과정이 나타나게 된다고 본다.


OHSS의 발생 가능성이 높다고 판단될 때 이를 예방하거나 극소화할 수 있는 방법으로 다음과 같은 방법을 생각하여 볼 수 있을 것이다.


1) hCG 투여의 보류

앞에서 소개한 바와 같이 hCG를 투여하지 않으면 OHSS를 극소화할 수 있을 것으로 기대된다49)50).


2) hCG 투여의 지연

HCG 투여의 보류 시 그동안 사용된 다량의 hMG에 대한 경제적인 면과 의사와 환자간의 관계에 있어 상당한 부분 손실을 보게 된다. 자연적으로는 negative feedback 기전에 의한 FSH의 감소가 우성난포만 남기고 나머지 난포들을 atresia에 빠지게 하는 것에 착안하여, hMG를 중단하고 E2농도가 적당한 정도(1,700 pg/ml)로 감소되기를 기다렸다가 우성난포가 17-22 mm정도 되었을 때 hCG를 주면 과배란 과정을 중도에 포기하지 않고 임신을 시도할 수 있다. 12명의 대상 환자 중 9 명이 E2가 감소되었고 그들 중 3 명이 임신된 보고를 보면 이러한 방법이 충분히 가능한 방법이겠으나, 이를 일찌기 예견하기 위해서는 철저한 E2의 감시 및 초음파 검사가 뒷받침 되어야 할 것이다.

통상 배란을 유도하기 위한 hCG의 용량은 5,000-25,000 IU이며 ART를 위하여 쓰여지는 용량은 대개 10,000 IU 정도이다. 한 보고에 의하면 hCG를 1,000-5,000 IU 투여했을 때 OHSS의 발생빈도가 적었다고 하나 난자의 회수율 등에 대한 더 많은 연구가 필요하다.


4) hCG 대신 GnRHa 투여

난포가 충분히 성숙되었다고 판단될 때 GnRHa의 투여는 endogenous LH surge를 유발할 수 있고 이는 외인성으로 과하게 투여된 것보다 OHSS의 발생율을 줄일 수 있을 것으로 인지되고 있다51)52)53)54). 0.2 mg의 D-trp-6-LHRH(decapeptyl)을 한차례 피하 주사하여 24 주기의 IVF에서 성공적으로 난자를 채취할 수 있었다고 보고된 바 있다. 그들은 luteal support를 위하여 progesterone과 estradiol valerate를 썼으며 한 건의 OHSS도 발생되지 않았다고 한다. Eliezer 등55)도 E2 > 3,500 pg/ml, follicle > 20인 고위험군 12 명의 환자에게 hCG 대신 0.5 mg의 decapeptyl을 투여하고 IUI를 시행하여 50%의 임신율을 보였으며 OHSS는 한 건도 없었다고 보고하였다. 즉 그들은 GnRHa가 효과적으로 안전하게 LH surge를 유발시키며 OHSS를 예방할 수 있을 것으로 믿고 있다.


5) Albumin 투여

36 명의 고위험군 환자에게 난자채취 45 분이내로 albumin을 투여한 결과 OHSS에 관련된 여러 합병증을 피할 수 있었다고 한다56). 다른 연구 결과에서도 난자채취 시 albumin을 투여하는 것이 severe OHSS를 예방하거나 극소화할 수 있는 방법으로 소개되고 있지만57) 이것을 입증할 충분한 자료가 아직은 미흡한 실정이다.


6) IVF-ET로의 전환

철저한 난포의 채취는 OHSS의 위험을 줄일 수 있다고 믿고 있다. Rabinowitz 등58)은 난자채취 후 호르몬이 급속히 감소되는 것으로 그 효과를 보여 주었다. 난포를 철저히 흡인하는 것은 난포액 내의 여러 호르몬이나 granulosa cell의 mass를 줄여 주므로 OHSS의 예방에 어느 정도 효과가 있을 것으로 기대된다. 따라서 일반적인 배란유도시 난포의 수가 너무 많거나 E2가 너무 높으면 IVF cycle로 전환하여 난포를 1-3개 정도만 남기고 철저하게 채취하여 주면 OHSS를 최대한 줄일 수 있을 것이다59)60). 또 임신이 되면 OHSS의 정도가 더 심해지므로 충분히 채취를 하여서 수정시킨 후 배아 이식은 않고 동결보존하여 두었다가 환자가 안정된 후 자연주기에 맞추어 배아 이식을 하여줌으로써 OHSS의 위험을 줄일 수 있었다고 하지만61), 동결 보존방법이 신선한 배아의 이식보다 임신 성공율에 있어서 다소 불리하므로 해당 크리닉에 따라 그 사정은 다를 것이다. 또 luteal support로 hCG를 투여하는 것이 progesterone을 투여하는 것보다 다소 OHSS 위험율을 높인다고 하며, hMG만에 의한 배란유도 방법에 비하여 FSH를 병용하거나 GnRHa를 병용하는 경우 OHSS의 발생율에 차이가 있을 것이라는 논란은 많이 있으나 그 연구 결과가 서로 엇갈려 아직 명확하지는 않다6)7)8)11)62)63).


7. 결 론

OHSS의 발생을 최소화하기 위해서는 우선 OHSS의 발생 위험율이 높은 여러가지 사전인자들에 대한 충분한 지식이 필요하며, 아울러 과배란유도 과정에서의 철저한 환자관리가 중요하다. 과배란 주기를 시작할 때 환자에게 합병증에 대한 충분한 설명을 하여주고, 유사시 환자가 적극적으로 협조할 수 있도록 여건을 만들어야 한다. 젊고 날씬한 여성, PCO 양상의 환자, 과거에 OHSS를 경험한 환자 등에게는 특히 유의하여야 하며, 미리 예견하고 예방하는 것이 가장 중요할 것이다. 혈중 E2 농도의 추적과 난포의 숫자, 크기 등의 변화에 대한 기록과 검색을 철저히 시행하고, 더불어 임신율을 높일 수 있는 최적의 배란상태를 만드는 것이 해결하여야 할 과제이다. 각종 약제의 종류나 용량의 결정 등을 신중하게 숙고하면, 최선의 방법으로 최대의 효과를 얻을 것으로 기대한다.